I en avsideliggende småby blir beboerne vitne til en mystisk og uforklarlig hendelse. Det er noe i skyene. Søsknene OJ og Emerald overtar hesteoppdrettvirksomheten fra sin far, etter at han dør på uforklarlig vis. De blir besatte av å finne ut av hva som skjedde, og hva som skjuler seg over dem, og investerer derfor i rikelig med kamerautstyr for å overvåke fenomenet. Jordan Peele redefinerte moderne horror med Get Out (2017) og Us (2019). Med Nope gjenforenes han med Oscar-vinner Daniel Kaluuya i hovedrollen, sammen med Keke Palmer og Steven Yeun.